Beta-Lactamases: O Desafio da Resistência Bacteriana. Da Penicilinase a Carbapenemase

Você sabia que algumas bactérias possuem um mecanismo de resistência que pode inutilizar os antibióticos mais usados na prática médica? Essas enzimas, conhecidas como beta-lactamases, são um dos maiores desafios no tratamento de infecções bacterianas resistentes. Neste artigo, vamos explicar o que são as beta-lactamases, como funcionam, suas classes principais e estratégias para combatê-las.

 

As beta-lactamases são enzimas produzidas por bactérias que destroem antibióticos beta-lactâmicos, como:

 

• Penicilinas

• Cefalosporinas

• Monobactâmicos (Aztreonam)

• Carbapenêmicos

 

Essas enzimas hidrolisam o anel beta-lactâmico, estrutura essencial para a ação desses medicamentos, tornando-os ineficazes. Não possuem atividade contra outras classes de antibióticos! 

 

As beta-lactamases são divididas em quatro classes principais, as Classes de Ambler, cada uma com características específicas que complicam o tratamento de infecções:

 

Classe A (Beta-lactamases de Serina)

• Penicilinases: são beta-lactamases especializadas em destruir penicilinas.

• Essas enzimas foram descritas pela primeira vez em Staphylococcus aureus, representando o início da resistência bacteriana mediada por beta-lactamases desde meados da segunda guerra mundial.

• Enzimas como as ESBLs (Beta-lactamases de Espectro Estendido) conseguem destruir cefalosporinas de 3ª geração e monobactâmicos.

• KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemase): destrói os Carbapenêmicos, é amplamente encontrada em ambientes hospitalares.

 

Classe B (Metallo-beta-lactamases)

• Dependem de íons de zinco para sua atividade. Seus nomes são escolhidos com base nas cidades em que foram descobertas.

 

• Exemplos incluem:

• NDM (New Delhi Metallo-beta-lactamase)

• VIM (Verona Integron-encoded Metallo-beta-lactamase)

• SPM (São Paulo Metallo-beta-lactamase)

• São altamente resistentes e de difícil tratamento.

 

Classe C (AmpC Beta-lactamases)

• Conferem resistência a cefalosporinas de 1ª a 3ª geração e são frequentemente encontradas em bactérias como Enterobacter cloacae complex; Citrobacter freundii e Klebsiella aerogenes (o grupo CEK).

• Essas enzimas podem ser induzidas através da desrepressão do gene AmpC em partes específicas do DNA das bactérias pelo uso de antibióticos beta-lactâmicos, como Cefalosporinas de 3ª geração, complicando o manejo clínico. 

 

Classe D (Oxacilinases)

• As oxacilinases (OXA), como OXA-48, OXA-23 e OXA-58, conferem resistência aos Carbapenêmicos.

• São prevalentes em patógenos como Acinetobacter baumannii e Klebsiella pneumoniae, apresentando resistência até mesmo a inibidores mais recentes.

 

• Atividade: Hidrolisam penicilinas naturais e aminopenicilinas.

• Bactérias comuns: Staphylococcus aureus.

• Tratamento: Antibióticos resistentes a penicilinases, como oxacilina e cefalosporinas de primeira geração (ex.: Cefalexina). São altamente sensíveis aos inibidores de B-Lactamases tradicionais, portanto, drogas como Amoxicilina + Clavulanato também são eficazes.

 

Cefalosporinases (AmpC)

• Atividade: Hidrolisam cefalosporinas de 1ª a 3ª geração, todas as penicilinas e monobactâmicos (ex.: Aztreonam).

• Bactérias comuns: Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii e Klebsiella aerogenes.

• Tratamento: Cefepima é a primeira escolha para muitos casos; carbapenêmicos como ertapenem podem ser usados em infecções graves e de difícil controle.

 

Atenção: são enzimas que não sofrem ação de inibidores de B-Lactamases mais antigos, como o Ácido Clavulânico, Sulbactam e Tazobactam.

 

Beta-Lactamases de Espectro Estendido (ESBLs):

• Atividade: Hidrolisam cefalosporinas até a 4ª geração (ex.: Cefepima), penicilinas e monobactâmicos (ex.: aztreonam).

• Bactérias comuns: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae. Enterobacterales, de forma geral.

• Tratamento: Carbapenêmicos (ex.: meropenem ou ertapenem). 

 

Atenção: embora sofram alguma ação de inibidores de B-Lactamases antigos, há evidências de inferioridade e falha terapêutica com essas drogas, por isso os Carbapenêmicos são os antibióticos de escolha. 

 

Carbapenemases (KPC, NDM)

• Atividade: Hidrolisam todos os beta-lactâmicos, incluindo Carbapenêmicos.

• Bactérias comuns: Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii e Pseudomonas aeruginosa.

• Tratamento:

• KPC (Classe A): Ceftazidima-avibactam ou imipenem-relebactam. São indicados em monoterapia.

• NDM (Classe B): Ceftazidima-avibactam combinado com aztreonam. Lembre-se de sempre realizar o teste de sinergismo in vitro entre as drogas, para avaliar se a combinação é efetiva ou não.

 

Atenção: Metallo-B-Lactamases não conseguem hidrolisar o Aztreonam! Contudo, a co-produção enzimática de outras B-Lactamases pode garantir a ineficácia do Aztreonam em monoterapia.

 

Oxacilinases (OXA-type)

• Atividade: Hidrolisam oxacilina, cefalosporinas e Carbapenêmicos (em alguns casos).

• Bactérias comuns: Acinetobacter spp. e Klebsiella pneumoniae.

• Tratamento: Terapias combinadas como cefiderocol para infecções complexas. Ceftazidima + Avibactam é efetivo apenas contra OXA-48. 

 

Atenção para todas as classes de beta-lactamases: outras classes de antibióticos podem ser usadas ou necessárias em monoterapia ou terapia de combinação (se sensibilidade confirmada in vitro), como Polimixinas, Glicilciclinas (Tigeciclina), aminoglicosídeos e Fluoroquinolonas.

 

Os genes que codificam beta-lactamases são frequentemente encontrados em plasmídeos, facilitando sua transmissão horizontal entre diferentes bactérias. Isso acelera a propagação da resistência, especialmente em ambientes hospitalares, onde o uso de antibióticos é elevado.

 

• Bactérias do grupo ESKAPE (Enterococcus, Staphylococcus, Klebsiella, Acinetobacter, Pseudomonas e Enterobacter) são exemplos de organismos que frequentemente produzem beta-lactamases, incluindo AmpC, carbapenemases e ESBLs.

• Muitos desses organismos carregam múltiplas beta-lactamases, tornando o tratamento ainda mais complexo. Por exemplo: Metallo-B-Lactamases em associação com ESBLs.

 

 

1. Inibidores de Beta-Lactamase

Combinar antibióticos beta-lactâmicos com inibidores específicos tem sido uma estratégia eficaz. Exemplos incluem:

• Clavulanato (com amoxicilina).

• Tazobactam (com piperacilina).

• Avibactam (com ceftazidima).

 

Inibidores mais recentes, como relebactam e vaborbactam, têm mostrado eficácia contra algumas carbapenemases, como KPC.

 

2. Novos Antibióticos

Antibióticos inovadores, como cefiderocol e meropenem-vaborbactam, são promissores contra bactérias produtoras de beta-lactamases, incluindo oxacilinases e metalo-beta-lactamase. Os novos Beta-Lactâmicos representam o futuro próximo dos antibióticos na luta contra a resistência antimicrobiana!

 

3. Medidas de Controle em Hospitais

• Higienização rigorosa das mãos.

• Isolamento de pacientes infectados com bactérias multirresistentes.

• Uso racional de antibióticos para evitar pressão seletiva.

 

As beta-lactamases, especialmente as carbapenemases e oxacilinases, têm impacto significativo:

• Aumento da mortalidade em infecções hospitalares graves.

• Limitação de tratamentos, exigindo uso de terapias mais caras e menos acessíveis.

• Impacto econômico devido ao prolongamento das internações e necessidade de tratamentos alternativos.

 

Compreender os mecanismos das beta-lactamases, incluindo cefalosporinases, carbapenemases e penicilinases, é crucial para combater a resistência bacteriana. Novas estratégias, aliadas ao uso racional de antibióticos, são essenciais para proteger a eficácia dos tratamentos disponíveis e garantir a segurança do nosso futuro.

 

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